Primer Parcial

1. Obtención de Biotecnológicos

Primera generación:

• Síntesis de péptidos en fase sólida (fijación, desprotección, neutralización y acoplamiento).
• Síntesis enzimática de péptidos.
• Tecnología del ADN recombinante (identificación de la proteína, aislamiento del gen, clonación, escalamiento y control de calidad).

Segunda generación:

• Ingeniería de proteínas.
• Alteración de glicocomponentes.
• Adición covalente de una estructura química ajena.

2. Biotecnológicos de Primera y Segunda Generación

Primera: Proteínas de reemplazo (ver pregunta 1).

Segunda: Modificaciones con mayor biodisponibilidad, estabilidad y especificidad (ver pregunta 1).

3. Factores de Calidad en Fitofármacos

Factores de aplicación general:

• Conformación genética de la planta.
• Variabilidad morfológica y ontogenética.
• Modificaciones por el medio ambiente.

Factores de aplicación a plantas curativas:

• Tipo de planta.
• Lugar de crecimiento.
• Fecha de siembra.
• Procesamiento.
• Condiciones de cultivo.
• Cuidados a la planta (herbicidas y/o plaguicidas).
• Cosecha y tratamiento posterior.

4. Calidad de Materias Primas Vegetales

Control visual (daño por transporte, humedad, control de peso por unidad), plan de muestreo, separación de materiales, análisis de materias primas.

5. Diseño de Fitofármacos

Composición variable de las plantas empleadas (principios activos y otros componentes), la formulación con mezclas de varios componentes, los excipientes utilizados en mezcla con los extractos, y las inestabilidades tanto físicas como químicas (soluciones o líquidos).

6. Homeopatía y sus 6 Principios

Semejante al padecimiento, es decir, el tratamiento emplea sustancias que causen síntomas parecidos a los de la misma enfermedad.

Ley de los semejantes, experimentación pura, dosis mínima, individualidad morbosa, individualidad medicamentosa, dinamismo vital.

7. Dilución y Dinamización

Dinamización: Es el acto de desarrollar o conferir una fuerza.

Dilución: Es la reducción de la concentración de una sustancia química en una disolución (solución por trituración, líquido por agitación).

8. Nutracéuticos y Productos Relacionados

Producto que contiene alimentos o componentes de alimentos que parecen tener una actividad similar a la de un fármaco o la de un medicamento.

Alimento funcional, prebiótico y probiótico.

9. Sustancias Utilizadas en Nutracéuticos

Vitaminas, minerales, vitaminoides, sustancias vegetales secundarias, ácidos grasos poliinsaturados, fosfolípidos, proteínas, materiales de carga, hormonas.

10. Biodisponibilidad, Seguridad y Calidad de los Nutracéuticos

Biodisponibilidad: Estandarización y comparación con otros productos de diferentes orígenes.

Seguridad y calidad: Estudios de toxicidad crónica, aguda, almacenamiento.

11. Fármacos Químicamente Puros

Productos químicos empleados en el tratamiento o prevención de enfermedades. Los fármacos pueden elaborarse a partir de plantas, minerales, animales, o mediante síntesis.

Máximo grado de pureza, permiten una exacta dosificación y con garantía de uniformidad en su preparación.

Su actividad biológica como analgésica, sedante, psicofármacos y anestésicos.

Actividad biológica (agonistas o antagonistas), o de acuerdo con su estructura y sus grupos funcionales.

12. Desarrollo Histórico de Medicamentos Fármacos Químicamente Puros (FQP)

Medicamentos convencionales o de liberación no modificada, sistema de liberación controlada o sostenida, sistema terapéutico órgano específico, formas farmacéuticas sincronizadas a ciclos biológicos, medicamento fisiológico.

13. Restricción de la Liberación a un Pulso y Pulsos Múltiples

Control de la disolución del fármaco, asociación del fármaco con otras sustancias, establecimiento de barreras para la difusión.

Un pulso: Se basan en materiales poliméricos que responden a condiciones externas para liberar el fármaco de una manera abrupta o rápida (presión osmótica).

La clasificación de mecanismos de control de sistemas de pulsos múltiples es la siguiente: sistemas sensibles a pH, temperatura, dependientes de la fuerza iónica, que responden químicamente, enzimáticamente, disparados magnéticamente, por ultrasonido y eléctricamente.

Alteración significativa del sistema de fases polímero/agua/fármaco para liberación.

14. Nanotecnología y Nanoproductos

Control de la materia en dimensiones cercanas al intervalo de 1 a 100 nanómetros.

Creación de nanoproductos: ensamble molecular directo, producción de arriba hacia abajo y producción de abajo hacia arriba.

Producción y procesamiento: manufactura de nanomateriales, funcionalización, incorporación de nanocomplejos.

15. Dos Nanoplataformas

Dendrímeros y fulerenos, nanotubos, puntos cuánticos, nanoporos, liposomas, nanoburbujas y nanopartículas.

16. Presentaciones de los Sólidos y sus Características Físicas

Fármaco puro: Estado cristalino, estado amorfo y polimorfismo.

Fármaco con solvente: Adición estequiométrica (solvatos), adición no estequiométrica (inclusiones).

Grado de cristalinidad.

17. Preformulación y Parámetros Físicos

Recopilación, determinación y presentación ordenada de las características físicas, químicas, biológicas y tecnológicas, de fármacos y excipientes, necesarias para tomar decisiones en la selección de la fórmula, del procedimiento de fabricación y de los estándares de calidad.

Tamaño y distribución de las partículas (distribución directa (microscopía y tamices), métodos indirectos (sedimentación, permeabilidad y propiedades ópticas), isotermas de adsorción), estado de agregación, solubilidad, presión de vapor, propiedades de superficie, mojabilidad, densidad, coeficiente de reparto, contenido de humedad.

18. Parámetros Químicos

Estabilidad: Temperatura, humedad, luz, pH, oxidación.

19. Parámetros Tecnológicos

Velocidad de flujo de polvos, curva de compactabilidad, presión de expulsión, desintegración y velocidad de disolución.

Segundo Parcial

1. Diseño Farmacéutico y sus Elementos

Definición de la apariencia y funcionalidad, su arquitectura mecánica, la selección de componentes y la ingeniería de los componentes que hagan que el producto funcione.

Vía de administración: Características físicas, químicas y biológicas, enfermedad, régimen de dosificación, forma de dosificación, empaque y precio, caducidad, legislación, estándares de calidad, exigencias de los compradores, enfermo, mercado.

Perfil deseado del producto/ perfil mínimo del producto, especificaciones del diseño y parámetros de calidad críticos, consideraciones comerciales y de mercadeo.

2. Desarrollo Farmacéutico y sus Elementos

Proceso completo de probar, modificar y refinar el producto hasta que esté listo para la producción.

Definición de perfil de la calidad deseada del producto (QTPP): Vía de administración, forma de dosificación, biodisponibilidad, potencia, estabilidad.

Identificación de los atributos de calidad potencialmente críticos del producto (CQAs): Atributos de calidad críticos del fármaco y los excipientes, selección de un proceso de manufactura, identificación de una estrategia de control, sistema de evaluación, comprensión y refinamientos de la formulación y del proceso de manufactura.

3. Estandarización en el Diseño

Utilizar en lo posible o en su mayor parte los mismos excipientes para determinados grupos de medicamentos (tabletas, mismo diluyente, desintegrante, etc.), en líquidos el uso de los mismos conservadores, grageas los mismos materiales de relleno y blanqueado, inventarios más reducidos, simplificación del almacenamiento, menor obsolescencia de partes, herramientas, maquinaria, y materiales.

4. Simplificación en el Diseño

Hacer algo menos complejo o difícil de lo que de otra forma podría ser, dando como resultado, costos menores y operaciones de producción más eficientes.

Áreas afectadas: Presiones del consumidor, de la competencia o de la legislación hacia la simplificación, simplificación de los materiales, simplificación del proceso.

5. Factores a Considerar y Tareas que Cumple la Forma Farmacéutica (FF)

La naturaleza del mal o de la enfermedad, la edad del paciente, preservación contra el crecimiento microbiano, base psicológica de la quimioterapia.

Tareas que cumple: Capacitación de una vía de administración, adaptación biológica del fármaco, protección del fármaco contra influencias dañinas, seguridad y confianza en el uso de los fármacos, influencia sobre el inicio y la duración de la acción farmacológica.

6. Proceso de Optimización y el Método de un Factor

El proceso de encontrar las condiciones requeridas para lograr el mejor resultado en una situación determinada o el hacer algo tan perfecto, tan efectivo o funcional como sea posible.

En el método de un factor se varía uno de los factores, mientras que los demás se mantienen constantes, este método se recomienda cuando solo se desea examinar uno de los factores que tenga influencia sobre determinada característica del proceso.

7. Método del Diseño Factorial

Método de planeación y valoración de experimentos, el cual permite a través de la simetría en la construcción de pruebas, una valuación estadística sencilla de los efectos de determinados factores y sus posibles interacciones.

Factor, nivel, efecto, interacciones.

8. Método Simplex

El óptimo se alcanza rápidamente guiado por cálculos y decisiones claramente establecidos, los cuales hacen la optimización atractiva para la automatización.

A. Un movimiento se realiza después de observar la respuesta obtenida de cada uno de los vértices del simplex, para saber la dirección que llevará.

B. El movimiento se realiza hacia otro simplex, que se obtiene al descartar el punto del simplex anterior que tenga la respuesta menos deseable, reemplazándolo por su imagen en espejo y uniéndolo con los puntos restantes del simplex anterior.

C. Si el punto reflejado nos da la respuesta menos deseable en el simplex nuevo, no se debe de repetir la aplicación de la regla 2, sino que se debe descartar el segundo punto con la respuesta menos deseable y con la reflexión de este se obtendrá un nuevo simplex.

D. Si un vértice se retiene en un número k+1 de simplex, antes de aplicar la regla 2, se deberá revisar la respuesta del vértice.

E. Si un vértice nuevo queda fuera de los límites de las variables independientes, no se debe hacer una determinación experimental, sino que se le debe de asignar a este punto una respuesta muy indeseable y siguiente las reglas 2 y 3 llevarán al simplex de regreso a los límites.

9. Concepto y Métodos de los Estudios de Estabilidad

Constancia en el contenido de principio activo y ausencia de cambios en la presentación de las formas farmacéuticas, durante su almacenamiento y transporte, en un empaque y condiciones de almacenamiento determinadas, así como durante un periodo de tiempo establecido.

Los estudios de estabilidad tienen como fin el comprobar esta capacidad de los medicamentos, para almacenarse por tiempos relativamente largos, determinando tiempos o fechas límite para un uso conveniente de ellos. Por otro lado, las pruebas de estabilidad sirven también para el reconocimiento, entre diferentes fórmulas o procesos de fabricación, de las condiciones óptimas de preparación.

10. Conceptos Generales de los Estudios de Estabilidad en las Diferentes Etapas del Desarrollo

Preformulación: Evidencia acerca de ciertos factores sobre la estabilidad ante ciertos factores como la temperatura, luz, humedad, oxígeno y pH.

Formulación: Apoyo a la selección de una formulación óptima y determinar los factores que afectan la estabilidad.

Producto propuesto: La identificación de los parámetros que limitan la estabilidad del producto.

Producto Nuevo: Estudios de estabilidad a largo plazo.

Producto establecido en el mercado: Determinar si la fecha de caducidad determinada en la fase de desarrollo sigue siendo válida.

Producto en revisión: El efecto de la alteración de la producción regular.

11. Bases Cinéticas de la Estabilidad

pH, fuerza iónica temperatura, luz, etc., teniendo en cuenta que los resultados de las pruebas de estabilidad nos permiten hacer predicciones acerca de la estabilidad química de los fármacos y de las formas de dosificación.

Cinética química, velocidad de reacción, molecularidad (describe los cambios que hay en las moléculas durante el transcurso de la reacción).

Reacciones de primer orden (pérdida en %), pseudo orden cero, orden cero (pérdida constante por factores como luz), segundo orden (segunda potencia de los reaccionantes).

12. Efecto de la Temperatura sobre la Velocidad de Reacción

Regla de Van’t Hoff, un aumento de 10º en la reacción produce un incremento entre 2 y 4 veces. Este aumento en la velocidad de reacción se atribuye a que las moléculas necesitan alcanzar un estado activado para poder reaccionar.

En el conjunto de moléculas que llamamos reaccionante solo una fracción de ellas tiene la energía suficiente para alcanzar este estado de activación. Esta fracción de moléculas se describe de acuerdo con la distribución de Boltzmann, la cual nos dice que la energía se distribuye normalmente, esto es, en forma de campana de Gauss, de tal manera que solo una fracción pequeña de ellas tendrá mucha mayor energía que el promedio. Esta pequeña fracción es la que puede reaccionar inmediatamente. Cualquier aumento en la temperatura tendría como efecto un corrimiento de la distribución hacia niveles de energías mayores, provocando que un mayor número de moléculas alcanzara este estado activado, cada vez que se aumentara más la temperatura.

Además de la energía de activación, la velocidad de una reacción depende también de un factor de frecuencia.

El factor de frecuencia depende en gran parte de la velocidad con que los choques moleculares ocurren y de la fracción de estos que es adecuada estereoquímicamente para producir una reacción.

13. Catálisis sobre la Velocidad de Reacción

La velocidad de una reacción química es frecuentemente acelerada por la presencia de sustancias que se llaman catalizadores. Un catalizador es una sustancia que influye en la velocidad de una reacción sin alterarse químicamente. Como un catalizador permanece inalterable al final de una reacción, no cambia el ΔG° de la reacción, ΔG° puede expresarse como: ΔG°= -RT ln K.

Catálisis homogénea: Cuando los catalizadores y los reaccionantes están en una sola fase, por ejemplo, catálisis ácido-base.

Catálisis heterogénea: Cuando el catalizador está en una fase aparte, como por ejemplo, cuando los catalizadores son sólidos como el platino y níquel.

14. Efecto de la Asociación o Inclusión de los Fármacos en Otros Excipientes

El fin es mejorar alguna característica como la biodisponibilidad o para mejorar la estabilidad, aunque se ha observado también que en muchos casos ocurre lo contrario.

La adición de substancias tensoactivas: Micelas que aíslen o protejan al fármaco de especies atacantes como los protones e hidroxilos aumentaría la estabilidad del fármaco, menor a temperaturas altas de 70 grados.

Las ciclodextrinas: Encapsulación de fármacos, de manera similar al mecanismo mencionado para el efecto protector de los tensoactivos, limitando su interacción con el resto de los componentes de la formulación.

Protección contra la posible evaporación de substancias que muestran presiones de vapor elevadas (aceites esenciales).

15. Humedad en Sistemas Sólidos sobre la Estabilidad

Los mayores problemas de estabilidad en formas de dosificación sólidas son causados por procesos solvolíticos que tienen como consecuencia una degradación.

Efecto en una forma farmacéutica ya terminada, estabilidad por el contenido de humedad.

La presencia de un solvente, como residuo de una granulación, como una inclusión y aun aquel adquirido desde el medio ambiente, puede remover moléculas de los cristales y contribuir a su degradación solvolítica.

El agua adsorbida disolvería al fármaco parcialmente, formando una solución saturada y así facilitaría su degradación.

Excipientes insolubles, son capaces de absorber grandes cantidades de humedad.

Conforme se sobrepasa la capacidad de enlazamiento de agua por este tipo de excipientes, ya no solo actúan como protectores, sino que por el contrario catalizan la reacción, por lo que la estabilidad se ve disminuida.

Para una tableta la velocidad de ganancia de humedad a partir del aire, se relaciona con las características físicas de la misma, tales como su área superficial, su porosidad y su dureza.

16. Efecto de la Luz sobre la Velocidad de Reacción

La absorción de la radiación electromagnética puede desencadenar alguno de los siguientes eventos:

a. La molécula que absorbe luz se descompone.

b. La energía se retiene hasta que se use químicamente o sea transferida a otra molécula, la cual se puede o no descomponer.

c. La energía absorbida se convierte en calor y no genera ninguna reacción.

d. La molécula que absorbe luz la emite de vuelta a diferente longitud de onda y no ocurre ninguna descomposición.

17. Hidrólisis y Cómo Evitarla

Reacciones solvolíticas, donde el solvente es agua.

Exclusión o ajuste del contenido de humedad, ajuste del valor del pH, disminución de la solubilidad, cosolventes, recubrimiento/ encapsulación, inclusión en micelas, inclusión molecular (ciclodextrinas), complejación, condiciones de almacenamiento (disminución de la temperatura).

18. Oxidación y Cómo Evitarla

La oxidación es un proceso de gran importancia para la descomposición de los principios activos.

La oxidación ocurre en 3 fases, la inducción, la propagación y la terminación.

Ajustar el pH de la solución, complejación de iones metálicos, excluyendo el oxígeno, excluyendo la luz, evitando la presencia de peróxidos, minimizando la superficie, antioxidantes y sinergistas, microencapsulación/recubrimiento.

Los antioxidantes son sustancias que se usan en bajas concentraciones y que de alguna manera inhiben la oxidación, funcionan consumiendo ellos mismos el oxígeno, antes de que lo haga el fármaco.

Tercer Parcial

1. Estabilidad Física

Presentación al consumidor, uniformidad de contenido y disponibilidad biológica.

LA RETENCIÓN DE LAS PROPIEDADES FÍSICAS ORIGINALES COMO LA APARIENCIA, SABOR Y CONSISTENCIA, UNIFORMIDAD Y PERFIL DE LIBERACIÓN DE LOS FÁRMACOS.

De una manera más amplia podemos decir que se refieren a cambios físicos como: Cambios en el estado de agregación (evaporación), en la consistencia (endurecimiento), cambios en el grado de dispersión de soluciones coloidales y sistemas dispersos (sedimentación), cambios en la resistencia a la ruptura de tabletas, cambios en el tiempo de desintegración de sólidos, cambios en el perfil de liberación.

2. Estabilidad Microbiológica

Las medidas de conservación para productos no estériles tienen por objeto una actividad microbiostática y la inhibición del crecimiento.

Algunos de los cambios que se pueden observar por la contaminación microbiana son: Turbidez en las soluciones, malos olores, riesgo de una infección directa por patógenos, alta toxicidad por desechos del metabolismo microbiano, pérdida de actividad farmacológica, inestabilidad de la forma farmacéutica.

Los factores que influyen sobre la estabilidad así como sobre la pureza microbiana son los siguientes: Origen y tipo de las materias primas, métodos de fabricación e higiene en la producción, las formas farmacéuticas y su composición, las medidas tomadas para la conservación.

3. Conservadores y sus Características

Los conservadores antimicrobianos son sustancias que se agregan a las formas de dosificación para protegerlas de la contaminación microbiana.

Para su uso los conservadores deben cumplir con ciertas características: Probada actividad microbiostática o microbicida, un amplio espectro de su actividad antimicrobiana, compatibilidad fisiológica, inocuidad farmacodinámica, no provocar sensibilidad o alergias, compatibilidad física y química con la fórmula, estable física y químicamente.

4. Ensayos de Estabilidad Microbiológica

Las pruebas para determinar la eficiencia de los conservadores tienen como fin proveer un resultado de aceptación o rechazo, además de justificar una eventual reducción de la concentración de los mismos hasta un mínimo aceptable sin comprometer la seguridad del producto.

Para la prueba de los conservadores se preparan porciones iguales de la fórmula o preparado farmacéutico, distribuidos en recipientes adecuados y se contaminan artificialmente con microorganismos de prueba. Después de un tiempo determinado se toman muestras y se analizan para determinar el número de supervivientes, después de haber diluido y utilizado un método apropiado.

Para soluciones la inocuidad será directa, para semisólidos y sólidos, las preparaciones se frotan con el inóculo.

También se hará la prueba de reto microbiológico con los conservadores de prueba usando cultivos frescos asegurando así su viabilidad.

5. Métodos Específicos de Estabilidad

Medición de una propiedad de la molécula total del fármaco, que cambie cuando esta sufra una reacción.

Cuando el método anterior no es posible o adecuado, se puede seleccionar la determinación de un grupo funcional en la molécula siendo la condición que la pérdida de este grupo funcional indique o resulte de la degradación de la porción más lábil del fármaco.

Cuando no hay posibilidades técnicas de diferenciar entre el fármaco intacto y sus productos de degradación, se hará necesario establecer un procedimiento de separación. Con pocas excepciones, los métodos de análisis son una combinación de separación y medición. La separación puede ser tan simple como la disolución de un fármaco desde una tableta para separarlo de los excipientes a través de una filtración, o tan compleja como un sistema cromatográfico o electroforético.

Finalmente hay ocasiones en que la determinación de un grupo funcional simple, se puede correlacionar con un método analítico específico y de esta manera se pueden utilizar los métodos clásicos de las farmacopeas en estudios de estabilidad. Siempre y cuando esta correlación se haya comprobado experimentalmente.

6. Características Mínimas de un Método Analítico para Estabilidad

Características: Condición obligada, el que sea específico y sensible, que muestre linealidad señalando la cantidad mínima que confiablemente puede medir, que se conozcan sus datos estadísticos como: (% de recuperación de una muestra estándar, desviación o su coeficiente de variación, variación mínima significativa que se puede reconocer con 95% de probabilidad cuando se hacen 3 ensayos), que la preparación de las muestras sea en lo posible sencilla.

Para el desarrollo de un método específico que determine contenidos se puede considerar: Medición de una propiedad de la molécula del fármaco, que cambie cuando un grupo funcional sufra una reacción (IR), determinación de un grupo funcional (su pérdida sea indicador de degradación de la porción más lábil del fármaco), cuando no se puede diferenciar entre el fármaco y sus productos de degradación, se debe establecer un procedimiento de separación (disolución, cromatografía, electroforesis, etc.), correlacionar con métodos específicos/clásicos como pueden ser farmacopéicos.

7. Método de Análisis y Validez

Establecimiento del principio del método de análisis, lista de materiales o reactivos necesarios, lista detallada del equipo necesario, lista de los parámetros instrumentales, descripción detallada, paso a paso, del procedimiento.

Cálculos a realizar.

La PRECISIÓN de un método está referida a la DESVIACIÓN ESTÁNDAR esto es, entre mayor sea la desviación estándar la precisión será peor.

El término EXACTITUD se define también a través de los términos SELECTIVIDAD y ESPECIFICIDAD.

REPETIBILIDAD: Es la variabilidad de los resultados dentro de un laboratorio y está determinada por el analista, las condiciones ambientales y el equipo utilizado.

REPRODUCIBILIDAD: Sería la variación entre laboratorios. La suma de la variabilidad producto de la reproducibilidad y la repetibilidad es considerada una medida de la robustez del método de análisis.

LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN: Es la concentración más baja de analito o fármaco que puede ser cuantificada con una precisión y exactitud adecuadas, por el procedimiento analítico.

DE RECOBRO: Es un término que define la cantidad de fármaco que se recupera desde una matriz de excipientes.

LINEALIDAD: Aplica solo a métodos cuantitativos y es una demostración de una respuesta lineal en un intervalo de evaluación por ejemplo de 80-115% del valor teórico, para un método de control.

8. Programa de Estabilidad

El estudio de estabilidad de un producto significa básicamente la observación de un proceso evolutivo. El proceso inicia con el desarrollo mismo del producto y continúa hasta la verificación o control de la estabilidad del producto que ya se encuentra en el mercado.

Elementos generales de un programa de estabilidad:

Consideraciones generales, pruebas a realizar, condiciones de almacenamiento, fechas de ensayo, definición de las muestras, lotes y envases, formas de evaluación de los datos.

9. Programas de Estabilidad en la Preformulación

Efectos del CALOR o TEMPERATURA, de la LUZ, de la HUMEDAD, estudios de INTERACCIÓN o COMPATIBILIDAD entre el fármaco y ciertos excipientes, estudios A CORTO PLAZO y en CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO EXTREMAS, CRITERIOS para medir la estabilidad en esta fase serían la APARIENCIA, el CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO y el ANÁLISIS DE PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN. El periodo de tiempo de las pruebas podría extenderse hasta 3 meses, 40, 50, 60°C, (TEMP/%HR) 25°C/45%, 25°C/60%, 25°C/75%, 30°C/70%, 40°C/75%.

Efecto del pH y la concentración de la solución amortiguador: Se prepara una solución al 1% al pH más conveniente de los analizados en el párrafo anterior pero con el doble de concentración. Se almacena en un matraz volumétrico.

Efecto de la oxidación: Se prepara una solución acuosa al 1% en agua oxigenada al 0.3% en matraz volumétrico. Se evalúa su apariencia, su contenido y sus productos de degradación a las 0, 4, 8 y 12 semanas, después de almacenarse a 40 y 50°C.

Efecto de la luz: Una solución acuosa u orgánica al 1% se almacena en vidrio incoloro y se somete al efecto de una lámpara de xenón. Se evalúa a las 8, 16 y 24 horas, en su apariencia, contenido y productos de degradación.

10. Programas de Estabilidad en la Formulación

La fase de formulación o establecimiento de una fórmula incluye la selección de los excipientes y sus concentraciones, así como los procedimientos de fabricación. Además, en lo que se refiere a los estudios de estabilidad, incluye la obtención y evaluación del envejecimiento de las muestras necesarias para los estudios clínicos preliminares. Para la determinación de la seguridad y eficacia de un producto.

11 Estabilidad para un producto propuesto.

Este programa tiene como propósito de determinar las pruebas de estabilidad a largo plazo en un producto, con fines de registro, y las podemos dividir en dos partes: en la primera se consideran pruebas de estabilidad aceleradas, esto es, en condiciones extremas de almacenamiento, con el fin de determinar en un lapso de tiempo corto, la estabilidad del producto, a partir de estudios cinéticos y extrapolación a largo plazo.

Condiciones de almacenamiento: temperaturas elevadas (entre 40 y 80°C), temperaturas de ciclamiento entre 4°C y 40°C  temperaturas extremas (-10°C), más las temperaturas seleccionadas para las pruebas a largo plazo.

Parámetros:contenido en fármacos, conservadores y productos de degradación. Además de las pruebas organolépticas y de las fisicoquímicas que se consideren relevantes para la forma farmacéutica particular.

Tiempo de almacenamiento:hasta tres meses, evaluando cuando menos cuatro veces en ese intervalo, aparte del análisis inicial.

La segunda parte de estas pruebas es a largo plazo, pruebas exigidas por las autoridades sanitarias para el registro de los productos, La más reciente información oficial acerca de programas de estabilidad es el borrador de  una guía para la industria  desarrollada por la FDA,  y otras agencias de los USA. Los datos mas generales de esta guía se describen a continuación.

Estabilidad de formas farmacéuticas

Diseño general de programa: Diseño general del protocolo para una forma farmacéutica deberá basarse en el conocimiento adquirido en las etapas anteriores y servirá para  justificar el programa de estabilidad establecido.

Selección de lotes: 3 lotes de la misma formulación en el mismo sistema de envase y tapa, fabricados y controlados con  métodos usados para su producción. Fabricados en lo posible, con diferentes lotes de materia prima. Dos de escala piloto y un tercero, el cual podría ser menor. Los cuales deberán contra con información de estabilidad de al menos 12 meses al momento de solicitar el registro.

Procedimientos y criterios aplicables a las pruebas: los parámetros de prueba deben cubrir todos los rasgos del producto que pudieran cambiar o influir su calidad, seguridad y eficacia. Los métodos  analíticos deben validarse y  ser indicativos de estabilidad. Las repeticiones necesarias del ensayo estarán determinadas por los estudios de validación. Los parámetros que  se van a evaluar incluyendo la estabilidad química y biológica, además de la presencia de los conservadores, las propiedades físicas y organolépticas, incluso, las microbiológicos cuando sean necesarios.

Especificaciones: derivadas de los estudios de estabilidad anteriores. Deben incluir límites superiores para la presencia de productos de degradación. La justificación para límites como el tamaño de las partículas y la disolución tendrá como referencia los resultados observados en los lotes usados para las pruebas de biodisponibilidad y estudios clínicos. Las diferencias entre las especificaciones de control y las de estabilidad para los conservadores deberán justificarse con estudios de eficacia.

Condiciones de almacenamiento: la extensión y condiciones de almacenamiento deberán cubrir suficientemente el almacenamiento, transporte y uso del producto. Las condiciones a largo plazo deben cubrir el término completo de la fecha de caducidad. Productos muy sensibles a la temperatura, física o químicamente, podrían almacenarse a temperaturas inferiores, = a las que se establezcan en le etiqueta del producto. De cualquier manera la temperatura de aceleración de las pruebas deberá ser, al menos 15°C mayor, por encima de la temperatura de almacenamiento considerada para largo plazo.

Frecuencia de ensayo: deberá ser suficiente para definir las características de estabilidad de la forma farmacéutica o sistema de liberación de fármacos. Normalmente se evaluaran los productos cada tres meses, durante el primer año, cada 6 meses dentro del segundo y después anualmente. El mínimo para los estudios acelerados será de 4 determinaciones 8 0,2,4,6 meses).

Materiales de empaque: las pruebas deberán llevarse a cabo en el empaque en el que se venderá el producto. Pruebas del producto sin empaque podrían utilizarse con fines comparativos de la protección dada por el empaque.

Evaluación: se debe utilizar un procedimiento sistemático en la presentación de la evaluación de la información obtenida en los estudios de estabilidad. El grado de variabilidad de los tres lotes individuales probados afecta la confiabilidad que se puede tener en un lote futuro de fabricación industrial, el cual debe estar dentro de los límites de las especificaciones hasta la fecha de caducidad.

Declaraciones y rotulado: El intervalo de temperaturas de almacenamiento se fundamentara en la evaluación de la estabilidad. Cuando se requiera se pueden establecer requisitos particulares, en especial para productos que no soportan la congelación a -10°C. términos de almacenar a temp. Ambiente son inaceptables. Las declaraciones deben ser acordes a las características de estabilidad demostradas por el producto. Se recomiendan declaraciones y rótulos uniformes para las diferentes solicitudes de registro que se dirijan a las autoridades sanitarias.

Reporte de datos de estabilidad: debe incluir datos correspondientes a los lapsos de tiempo, además de reportes anuales de actualización de acuerdo al protocolo, por el tiempo que se pretenda la fecha de caducidad.

12 Estabilidad producto posterior al registro.

tipo de pruebas comprende las investigaciones realizadas después de que el producto ha sido aprobado para su venta. Si el producto no ha sido alterado con cambios mayores en su fórmula y procedimiento de manufactura, se distinguen dos tipos de estabilidad.

Una de ellas es la continuación de los estudios de estabilidad señalados en los protocolos anteriores hasta la terminación del periodo de la fecha de caducidad. La otra es la continuación, también con los mismos protocolos de estabilidad antes señalados, de la estabilidad de los tres primeros lotes de fabricación, en el caso en que el registro no se haya solicitado con ellos sino con lotes de escala piloto.

La segunda opción de estudios de estabilidad se refiere a cuando no se han llevado a cabo cambios mayores ni en fórmula ni procedimientos que comprende los estudios realizados con el fin de dar seguimiento a la estabilidad de los productos que se producen regularmente, así como para la confirmación de la información de estabilidad obtenida durante la fase de desarrollo.

La selección de las muestras, los criterios  de ensayo, las especificaciones, las condiciones de almacenamiento y las técnicas analíticas utilizadas son las mismas que en los estudios a largo plazo antes descritos, la única diferencia es que estos nuevos lotes se examinan únicamente una vez al año, durante cinco años.

Algunos de los cambios que requieren ciertos estudios de estabilidad son:

Cambio de lugar de fabricación de una FF, Cambio en el lugar de empaque de formas solidas orales , Cambio en el laboratorio de análisis, Cambio en la formulación de una FF, Cambio en el proceso y/o equipo de manofactura , Cambio en el tamaño de lote de un PF, Reproceso de un producto farmacéutico, Cambio en el envase o tapa de un PF. 

13 Selección de un empaque.

Desde el punto de vista farmacéutico se debe tomar en cuenta para la selección del empaque:

1.- Que los materiales no sean tóxicos.

2.- Que la fabricación de los recipientes que compremos, sea reproducible.

3.- El examen de los extractos de los recipientes y su toxicidad.

4.- La estabilidad de los materiales de empaque frente a la temperatura, humedad y luz.

5.- La capacidad del recipiente para proteger el producto farmacéutico, bajo condiciones exageradas de almacenamiento y por tiempos prolongados.

6.- Facilidad para abrirlos y disponibilidad para sacar el medicamento.

7.- Protección durante la esterilización .

8.- Resistencia de los recipientes contra agua, álcalis, ácidos, solventes orgánicos, en general y en particular contra ácidos grasos y alcoholes.

9.- La compatibilidad del recipiente con el fármaco.

La cantidad y tipo de información necesaria para seleccionar los empaques podría varía en función de la forma de dosificación, de la vía de administración y del tiempo que deberá permanecer el medicamento en el recipiente.

14 Funciones se considera que debe cumplir el empaque.

Desde el punto de vista comercial, hasta hace no mucho tiempo se consideró a los empaques como un elemento de poca importancia en los productos farmacéuticos. La preocupación tradicional respecto al empaque fue: la protección del producto, requiriéndose que el empaque o envoltura proteja al producto durante el largo recorrido que va desde el laboratorio, pasa por los distribuidores y llega al consumidor.

15 Interacciones entre el empaque y su contenido.

Entre las incompatibilidades o influencias que afectan a la estabilidad, debido a las reacciones con el empaque, podemos hace una división en interacciones fisicoquímicas y químicas

Interacciones químicas. Las interacciones se presentan en especial debido a la migración o sea transporte del contenido del material del recipiente hacia el material empacado, esta migración provocara en función del material empacado (pH, lipofilidad).

16 Adaptación industrial.

Le expresión de adaptación industrial engloba todos los problemas que se generan al llevar a cabo las pruebas de laboratorio hasta la producción industrial, incluyendo la evaluación tanto de la formula como del equipo, materias primas, velocidades de proceso, distribución física de los equipos y los requerimientos del personal.

17 Explique la influencia de las características los excipientes, productos intermedios, máquinas y volúmenes de fabricación sobre el escalamiento.

Excipientes que se usen en la fase de laboratorios, deberán ser fáciles de conseguir en el marcado y de una calidad definida. Se buscará que presenten características físicas que en promedio sean adecuadas, que su calidad permanezca constante.

Las características de los productos intermedios también deberán ser bien definidas, así como sus propiedades físicas, la reproducibilidad de los productos intermedios será dependiente de la calidad de las materias primas de los pasos hasta ese momento efectuados.

Las características específicas de las construcción de diferentes maquinas  (mezcladores, granuladores, Tableteadoras, etc.) pueden tener una gran influencia sobre la calidad de nuestros productos tanto intermedio como final. Aparte de eso el desgaste tanto de las maquinas como de las herramientas provocara una reducción de la calidad de los productos.

18 Trasferencia tecnológica.

La transferencia tecnológica comprende la transferencia de la documentación así como la demostración de que la parte receptora es efectivamente capaz de desempeñar los elementos críticos de la transferencia de la tecnología para satisfacer a las partes y a cualquier cuerpo regulatorio pertinente.

Cuando se realiza la transferencia tecnológica de un producto, es necesario considerar los siguientes parámetros:

Diseño del producto.

La dosis suministrada, el perfil de liberación del fármaco, los excipientes.

Proceso: Es importante conocer el proceso mediante estudios de caracterización de este, ya que asegura la definición de los parámetros críticos  del proceso e implementar una estrategia final de control.